1744 trat Friedrich II. die Erbfolge im Fürstentum Ostfriesland an, das von nun an zu Preußen gehörte.
Hier gründete Friedrich II. „der Große“ am 24. Mai 1751 die „Königlich Preußische Asiatische Compagnie (KPAC)“ mit Sitz in Emden. Sie sollte sich auf den Import von Waren wie Tee, Porzellan, Seide, Gewürzen, Baumwolle und Arzneimitteln aus China und Indien spezialisieren. Tatsächlich unternahmen preußische Schiffe zwischen 1752 und 1757 einige solcher Handelsfahrten, doch der 1756 ausgebrochene Siebenjährige Krieg beendete die Handelstätigkeit – französische Truppen besetzten 1756 Ostfriesland und der Direktor der Handelskompanie flüchtete. Im Jahre 1765 löste Friedrich II. die Handelskompanie auf.
Ebenfalls in seine Regierungszeit fiel die „Erste Teilung“ Polens im Jahre 1772, bei der die Nachbarstaaten Russland, Österreich und Preußen Gebiete Polens annektierten. Diese Teilung Polens war die erste von insgesamt 3 (1772, 1793 und 1795), in deren Folge Polen von den drei genannten Nachbarn vollständig unter sich aufgeteilt wurde. Diesen „Teilungen“ gingen in Polen innenpolitische Unruhen und eine daraus resultierende staatliche Instabilität voraus, bei der durch massive Einflussnahme und auch militärischen Aktionen Russlands die polnischen Teilungen inszeniert werden konnten. Seit 1768 stand Polen faktisch unter der Vorherrschaft von Russland. Friedrich II. trieb in dieser Zeit den Teilungsgedanken diplomatisch voran.
Preußen erhielt im Zuge der Ersten Teilung im Wesentlichen das Fürstbistum Ermland und Westpreußen (ohne Danzig). Durch diese Annektion hatte Friedrich II. „der Große“ nun auch offiziell das Recht, sich „König von Preußen“, statt wie bisher „König in Preußen“ zu nennen.
