Im Jahr 1856 wurde er als Republikaner in das Repräsentantenhaus der Vereinigten Staaten gewählt, wo er vom 4. März 1857 bis zum 3. März 1859 den ersten Wahlbezirk von Missouri vertrat. Später wurde er Kongressabgeordneter.
Blair trat 1861 in die US Armee ein und bekam unter General Ulysses S. Grant das Kommando über eine Division, die bei der Schlacht von Vicksburg und in der Schlacht von Chattanooga mitkämpfte.
Unter General Sherman kommandierte er einen Einheit in den letzten Schlachten um North Carolina, South Carolina und Georgia. Er brachte es bis zum Generalmajor.
Nach dem Sezessionskrieg kandidierte er 1868 für das Amt des Vizepräsidenten, Horatio Seymour wollte US Präsident werden, aber sein Parteiwechsel zu den Demokraten wurde ihm wohl übel genommen, beide wurden nicht gewählt. Blair war durch Käufe von Kriegsanleihen restlos ruiniert.
1871 bis 1873 vertrat er neben Carl Schurz den Bundesstaat Missouri als US Senator. Danach arbeitete er als Versicherungsbeauftragter für den Staat Missouri. Am 9. Juli 1875 verstarb Francis Preston Blair an den Folgen einer Querschnittslähmung in St. Louis, Missouri. 1899 wurde von ihm eine Statue aus Marmor errichtet, bezahlt vom Bundesstaat Missouri, dem er doch lange diente, die Statue steht im United States Capitol in Washington D.C.
Generalmajor Blair ist wieder ein Beispiel, wie ein Mann, ohne jegliche militärische Ausbildung, General werden konnte.
Trotz seiner Defizite konnte er unter General Sherman doch wichtige Teilsiege „einfahren“.